Esófago de Barrett

El esófago de Barret es una de las principales consecuencias de la ERGE: Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (además de la esofagitis).
Consiste en la metaplasia intestinal dentro de la mucosa escamosa del epitelio esofágico: el epitelio esofágico cambia de estratificado plano a uno columnar con células caliciformes.

Vista macroscópica de la mucosa esofágica normal, de color pálido, con la unión gastroesofágica en el medio y la mucosa gástrica a la derecha.

Vista microscópica de un esófago normal, se observa a la izquierda la mucosa escamosa, por debajo de ella la submucosa conteniendo glándulas mucosas, un folículo linfoide y a la derecha la capa muscular. 

Epidemiología
Se da en el 10% de los sujetos con ERGE sintomático. Es mas frecuente en raza blanca y en varones, entre los 40 y 60 años de edad. Esta patología se encuentra ampliamente relacionada al adenocarcinoma de esófago, por lo que alguno autores optan por llamarla un proceso premaligno. La displasia se encuentra en el 0,2 al 2% de las personas con esófago de Barrett cada año.
Algo importante a tener en cuenta es que la mayoría de los adenocarcinomas de esófago se asocian a pacientes con esófago de Barret, la mayoría de las personas con esta patología no desarrollan tumores esofágicos.

Vista macroscópica de un esófago de Barrett, se observan islas de metaplasia intestinal rojiza en el esófago inferior, rodeadas de mucosa sana color pálido, la ulceración produce hemorragia y dolor.

Vista microscópica de esófago de Barrett. Se observa a la derecha epitelio escamoso normal, y a la izquierda epitelio cilíndrico anormal, con células caliciformes. 

Morfología
La mucosa afectada es roja aterciopelada, que se extiende desde la unión gastroesofágica hacia arriba, esta mucosa hiperplásica se alterna con mucosa escamosa residual pálida y homogénea (esofágica).
Se los puede subdividir en: de segmento corto (cuando se afecta menos de 3 cm de la mucosa) o de segmento largo (mas de 3 cm).
La presencia de displasia se clasifica de alto o de bajo grado, ambos grados consisten en un aumento de la proliferación epitelial, con mitosis atípicas, hipercromasia, aumento de la relación núcleo/citoplasma y fracaso de la maduración de las células epiteliales cuando migran hacia la superficie. Las glándulas son anormales, con gemaciones, formas irregulares y superpoblación celular.

Esófago de Barret, vista microscópica, con displasia de bajo grado. Se observa proliferación epitelial, con mitosis atípicas, hipercromasia, aumento de la relación núcleo/citoplasma.

Vista microscópica de esófago de Barrett con displasia de alto grado, con riesgo aumentado de progresión a adenocarcinoma de esófago. Las células presentan nucleólos grandes, hipercromasia, aumento de la actividad mitótica, las glándulas estan todas juntas y presenta forma irregular.

Vista microscópica, a mayor aumento, de esófago de Barrett con displasia. Hay estratificación de las células epiteliales glandulares con una pérdida de la polaridad.

Diagnóstico
Se realiza en primer instancia una endoscopía a los pacientes con síntomas de ERGE, y luego el diagnóstico definitivo se realiza con una biosia en la cual el elemento definitivo para el diagnóstico es la presencia de células caliciformes,
En la endoscopía se percibe una mucosa anormal por encima de la unión gastroesofágica y metaplasia intestinal demostrada. Las células caliciformes contienen vacuolas mucosas que se tiñen de azul en la tinción con H y E, con su forma característica de caliz, confirmando la metaplasia intestinal.

Endoscopía de esófago inferior que pone en evidencia zonas de metaplasia intestinal rojizas por encima de la unión gastroesofágica, si la zona afecta es menor a 3 cm de llama esófago de Barret de segmento corto.

Clínica
El paciente presenta disfagia, hematemesis, pirosis, acidez, regurgitaciones, dolor retroesternal y disminución significativa del peso.

Lesiones epiteliales benignas de la mama femenina

Las lesiones epiteliales benignas de la mama se pueden agrupar en tres grupos, de acuerdo al riesgo de producir cáncer que presentan, a saber éstos son:

1-alteraciones no proliferativas
2-alteraciones proliferativas sin atipía
3-alteraciones proliferativas con atipía (hiperplasia atípica)

En esta ocasión nos centraremos en el primer grupo mencionado, las llamadas "alteraciones fibroquísiticas".

Vista microscópica de una mama femenina normal. Se observa un conducto a la derecha y unidades lobulillares a la izquierda.

Otra vista miscroscópica de un acino mamario normal. Se observan las celulas epiteliales con secreción apócrina y extrusiones citoplasmáticas hacia la luz, inmediatamente por debajo del epitelio se encuentran las células mioepiteliales. 

MORFOLOGÍA

QUISTES: los quistes pequeños se forman por dilatación y estiramiento de los lobulillos y cuando confluyen forman quistes mayores. Los quistes cerrados contienen un líquido turbio semitranslúcido, de color pardo o azulado. Estos quistes están revestidos por un epitelio atrófico planos o, con frecuencia, células apócrinas metaplásicas, éstas últimas tienen un citoplasma eosinófilo granular y núcleos bien redondeados. Las calcificaciones suelen ser comunes y se detectan mediante mamografía. Cuando los quistes son solitarios y firmes a la palpación deben despertar alarma. El tratamiento consiste en la aspiración con aguja fina del contenido quístico. 

Vista macroscópica de un quiste de 1,5 cm dentro del estroma mamario. Palpación en la mama de un bulto "focal" mal definido.

Vista microscópica, se observan conductos irregulares con dilataciones quísticas y fibrosis estromal. Los quistes están revestidos de células cuboides o cilíndricas benignas. 

Otra vista microscópica de formaciones quísticas en una mama femenina.

Vista microscópica de metaplasia escamosa que suele acompañar al epitelio de los quistes, las células tienen un intenso citoplasma eosinófilo, puede haber papilas epiteliales.

FIBROSIS: cuando los quistes se rompen, liberan su contenido al estroma mamario, subsecuentemente se produce inflamación crónica y fibrosis, contribuyendo a la firmeza palpable.

Vista microscópica con estroma fibroso, donde los conductos y lóbulos quedan comprimidos y habitualmente se atrofian.

ADENOSIS: consiste en el aumento del número de ácinos por lobulillo. Con frecuencia están agrandados (adenosis de conducto romo) pero no distorcionados como ocurre en la adenosis esclerosante. Pueden haber calcificaciones en las luces. Los acinos estan tapizados por células cilíndricas que pueden ser benignas o pueden mostrar atipía, éstas pueden ser el precursor reconocible más temprano de la neoplasia epitelial. 

Vista microscópica de una mama con adenosis, con un aumento del número de acinos por lobulillo, este procesos suele ser normal en mujeres embarazadas y durante la lactancia.

ADENOMAS DE LA LACTANCIA: la adenosis durante el embarazo o la lactancia es un fenómeno fisiológico normal. Se presentan como masas palpables, consecuencia de la respuesta exagerada a las influencias hormonales.

ENDOMETRIOSIS

La endometriosis es la presencia de tejido endometrial por fuera del útero (ectópico). Generalmente contiene glándulas y estroma endometrial, y solo unas pocas veces se compone sólo de estroma.

En orden de frecuencia, suele ubicarse en:
1- ovarios
2- ligamentos uterinos
3- tabique rectovaginal
4- fondo de saco
5- peritoneo pélvico
6- intestino delgado y grueso y apéndice
7- mucosa del cérvix, vagina y trompas de Falopio
8- cicatrices de laparotomía

Vista macroscópica de endometriosis en el fondo de saco de Douglas. Pequeños focos con aspecto de "quemadura de pólvora", situados por debajo de la serosa, hay sangre oscura debido a la desoxigenación y degradación de hemosiderina.

Es una patología que afecta principalmente a las mujeres en edad fértil, alrededor de los 30-40 años, se encuentra aproximadamente en el 10% de estas mujeres. No frecuentemente pueden presentar características típicas de tumores malignos, es decir: invasión y metástasis.

Existen dos teorías que explican el origen de la endometriosis:

1) Teoría metastásica: el tejido endometrial se implanta en localizaciones anormales. La menstruación retrógrada hacia las trompas de Falopio, puede permitir la diseminación hacia la cavidad peritoneal. Esta teoría es aceptada mas ampliamente. Aún así, no explica ciertos casos, por ejemplo, endometriosis en mujeres amenorreicas que no se puede deber a endometrio menstrual desplazado, además la incidencia de menstruación retrógrada es del 76 al 90% y sólo en unos pocos casos se produce endometriosis.

2) Teoría metaplásica: el endometrio surgiría directamente del epitelio celómico (mesotelio de la pelvis o del abdomen) a partir del cual se originan los conductos de Müller y en ultimo término el endometrio mismo durante el desarrollo embrionario.

Hay 2 características específicas (anómalas) que evidencian al tejido endometriósico:

* Activación profunda de la cascada inflamatoria, con concentraciones elvadas de PGE2, IL-1B, TNF e IL-6. El uso de inhibidores de COX-2 es beneficioso para tratar el dolor pélvico.
* La producción de estrógenos por las células estromales endometriósicas, con elevadas concentraciones de la enzima esteroidogénica clave aromatasa, la cual falta en el estroma endometrial normal. Los estrógenos potencian la supervivencia del tejido afectado, por lo cual los inhibidores de la aromatasa son beneficiosos en su tratamiento.

Ambas anomalías se asocian a cambios epigenéticos en dos receptores nucleares: factor-1 esteroidogénico y receptor-b de los estrógenos, que se encuentran bajo una sobreexpresión patológica.

MORFOLOGÍA DE LA ENDOMETRIOSIS

Los focos de endometriosis responden a las hormonas intrínsecas y a la estimulación hormonal extrínseca cíclica (del ovario) con hemorragia periódica, produciendose nódulos por debajo de las mucosas y/o serosas afectadas. Si la afectación es muy grande, se producen adherencias fibrosas. Los ovarios se pueden distorcionar por la presencia de grandes masas quísticas con líquido pardo que proviene de hemorragias previas, llamados quistes de chocolate o endometriomas. El diagnóstico por lo general es sencillo, por la presencia de glandulas y estroma endometrial, con o sin depósitos de hemosiderina. Si sólo se presentan glándulas, debe hacerse un diagnóstico diferencial con otras entidades, como por ejemplos endosalpingiosis.

Otra imagen macroscópica, esta vez de un ovario de 12 cm de tamaño que pone de manifiesto una cavidad quística con sangre antigua: "quiste de chocolate", siendo el ovario la principal zona de endometriosis. 

Vista microscópica de endometriosis en la pared del colon.

Otra imagen microscópica de endometriosis en la pared del colon, donde se observan tanto glándulas como estroma endometrial. 

CLÍNICA 

Dismenorrea intensa (menstruación dolorosa), infertilidad, dispareunia (dolor en el coito) y dolor pélvico y adherencias periuterinas. Si duele al defectar, esto indica afectación de la pared rectal, o si hay disuria evidencia afectación de la serosa de la vejiga.

Por último, es importante remarcar la diferencia con la adenomiosis, lo cual significa presencia de tejido endometrial en el miometrio (dentro del útero), por un crecimiento descendete del tejido endometrial. Son nidos irregulares de endometrio, con o sin glándulas, separados de la capa basal del endometrio por lo menos por 2-4 mm.

Vista microscópica de adenomiosis, presencia de glándulas y estroma endometrial en el miometrio.

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL

Las clasificaciones de las lesiones precancerosas han ido evolucionando a lo largo del tiempo, en un primer momento han sido clasificadas en dos extremos: displasia leve o displasia grave/carcinoma in situ. Luego se agregó otra clasificación: CIN (Neoplasia Intraepitelial Cervical), donde tenemos:

CIN I ---- displasia leve
CIN II ---- displasia moderada
CIN III ---- displasia grave y carcinoma in situ

Y más recientemente se ha simplificado en dos categorías (clasificación actual): SIL-L (lesión intraepitelial escamosa de bajo grado, que corresponde a CIN I) y SIL-H (lesión intraepitelial escamosa de grado alto, que corresponde a CIN II y III).

Vista microscópica del epitelio no queratinizante escamoso normal. Las células escamosas maduran desde la capa basal hacia la superficie.

Vista macroscópica de cérvix y vagina normales. El canal endocervical y el istmo uterino tienen un aspecto eritematoso, compatible con inflamación crónica.

Vista microscópica de CIN I, donde las células displásicas ocupan menos del tercio inferior del grosor epitelial, también se puede observar el aspecto coilocítica de algunas células debido a la infección por VPH.

Vista microscópica de CIN II. Las células displásicas ocupan el tercio inferior hasta la mitad del grosor epitelial, se correlaciona a SIL-H (alto grado) con infección de los tipos mas agresivos de VPH.

Vista microscópica de CIN III, sin akteración de la membrana basal, a la izquierda hay una zona sin celulas displásicas. Las células displásicas ocupan todo el epitelio, tienen núcleos grandes y oscuros y están desorganizadas. Esta lesión es SIL-H y tiene alto riesgo de evolución a carcinoma invasor.

Algunas diferencias entre SIL-L y SIL-H

El SIL-L se asocia a la infección por VPH (el 80%) pero no muestra alteracion importante del ciclo celular de las celulas del huesped, por lo general remiten de forma espontánea y solo un pequeño porcentaje evoluciona a SIL-H. El SIL-L no progresa directamente a carcinoma invasivo, por lo cual no es tratada como una lesión precancerosa. En el SIL-H, está 100% asociado a VPH; hay desregulacion significativa del ciclo celular, con proliferacion aumentada, maduracion epitelial disminuida o detenida y una tasa baja de replicación vírica, en comparacion con el SIL-L. El SIL-H es diez veces mas raro que el SIL-L, y en su mayoría se desarrollan a partir de SIL-L, hay un 20% que se desarrolla de novo, sin SIL-L preexistente. Sabemos que los tipos de VPH de riesgo aumentado son el 16 y 18, y los de menor riesgo son los tipos 31, 33 y 35. 

MORFOLOGÍA

El diagnóstico de SIL se basa en la identificación de atipía nuclear, que consiste en agrandamiento nuclear, hipercromasia, presencia de gránulos de cromatina groseros y variación del tamaño y forma de los núcleos. Los halos perinucleares (por alteración del citoesqueleto) antes de la liberación del virus, tambien suelen estar presentes.
La atipía coilocítica se caracteriza por las alteraciones nucleares mencionadas y el halo perinuclear. La graduación de SIL en grado bajo o alto se debe a la expanción que toma la capa de células inmaduras respecto a su localización basal normal: si las células escamosas atípicas inmaduras estan confinadas al tercio inferior del epitelio, es SIL-L, si por el contrario se encuentran en los dos tercios superiores del epitelio, es SIL-H. 

Coilocitosis, característica de la infección por VPH, que consiste en el agrandamiento de los núcleos, hipercromasia y halo perinuclear.

Otra imagen microscópica de coilocitos por infección por VPH.

Se puede realizar la detección de ADN de VPH utilización una prueba de hibridación in situ. También se puede realizar una inmunotinción para Ki-67 y p16. El Ki-67 es un marcador de proliferacion celular, y normalmente solo se limita a la capa basal, en los SIL, en cambio, hay una expación anormal en todo el espesor epitelial. La p16 es una proteina inhibidora de la ciclina cinasa, inhibe el ciclo celular al prevenir la fosforilación de RB. En las células infectadas por VPH se encuentra elevada su exp.resión, aún así, continúan proliferando debido a que RB es inactiva por la oncoproteína vírica E7.

A- tinción con H y E normal, SIL-L. B- Hibridación in situ para ADN de VPH, tinción granular oscura, muy abundante en los coilocitos. C- Inmunomarcación para el marcador de proliferación Ki-67. D- Regulación ascendente de p16/NK4 (en inmunotinción parda intensa) que caracteriza a los tipos de VPH de riesgo oncogénico alto.